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GMP Case Study: Lessons from FDA 483s & Warning Letters

General Provisions

1.

USP 총칙(<999> 이후)을 FDA 가이드 문서와 동등한 것으로 간주할 수 있는가? 총칙의 목적은 무엇이고, 제조업체는 이 부분을 어떻게 받아들이고 적용해야 하는가?

2.

FDA의 가이드라인 초안에 대한 의견을 어떻게 제출하는가? USP 개정안에 대해서는?

Buildings and Facilities

1.

페니실린이란 무엇인가?

2.

페니실린 의약품이란 무엇인가?

3.

페니실린 의약품 교차오염이 문제가 되는가?

4.

페니실린 의약품과 관련하여 특별 제조 기준이 있는가?

5.

할로겐화 아니솔 화합물(예, 2,4,6-tribromoanisole, TBA)에 의한 의약품 오염을 FDA가 우려하는 이유는 무엇인가?

6.

할로겐화 아니솔 화합물의 섭취가 건강에 영향을 주는가?

7.

의약품에 오염된 할로겐화 아니솔 화합물의 출처를 FDA가 파악했는가?

8.

할로겐화 아니솔 화합물에 의한 의약품의 오염 방지와 관련하여 FDA는 어떤 것을 요구하는가?

9.

할로겐화 아니솔 화합물에 의한 의약품의 오염 방지에 적용할 수 있는 표준 문서가 있는가?

10.

할로겐화 아니솔 화합물에 의한 의약품 오염을 검출할 수 있는가?

Equipment

1.

많은 분석 저울 제조업체가 "자동 교정" 기능을 탑재한 저울을 판매하고 있다. 이와 같은 자동 교정 기능이 외적 성능 점검을 대체할 수 있는가? 그럴 수 없다면 교정 일정을 어떻게 정해야 하는가?

2.

CDER의 승인을 받은 의약품 제조 설비 리스트가 있는가?

3.

세척 효과 평가 시에 오염 물질 잔류물 검출을 위한 방법으로 TOC를 사용해도 되는가?

4.

배지 충전 시험이 여러 차례 실패로 끝난 회사가 있다. TSB(tryptic soy broth)를 0.2 미크론 제균 필터로 여과한 것을 배지 충전 시험에 사용했다. 조사를 해도 뚜렷한 원인을 찾지 못했다. 오염의 출처가 어디라고 생각할 수 있는가?

5.

고역가 화합물(예, 세포 독성 화합물, 돌연변이성 화합물, 약리학적 활성이 큰 화합물)의 세척 밸리데이션 기준은 무엇이고 전용 설비를 사용해야 하는가?

6.

동종요법 의약품을 포함해 세척 밸리데이션을 어떻게 해야 하는가?

7.

민감성이 가장 우수한 잔류물 검출 또는 정량 방법을 적용할 때 잔류물 기준을 충족할 수 있을 정도로 설비가 깨끗해야 하는가?

8.

세척 밸리데이션 실험을 뒷받침하기 위해, 제품 제조 이후(세척 이전) 설비 표면에 남은 잔류물의 총량을 정량할 필요가 있는가?

9.

시험실의 초자류도 설비 세척 밸리데이션 프로그램에 포함시켜야 하는가?

10.

세제 잔류물 허용 수준은 어떻게 되고, 이 수준 달성의 근거는 무엇인가?

11.

특정 재질(예, 스테인리스스틸 316)로 만든 설비의 세척 능력이 적합하고 밸리데이션되었다면, 광범위한 밸리데이션을 하지 않고도 "재질 특이적" 세척 절차를 다른 설비와 화합물에 적용할 수 있는가?

12.

린스액 시험이면 세척 밸리데이션을 위한 잔류물 시험 방법으로 충분한가?

13.

주사용수 시스템의 재순환 루프 재질과 관련하여 FDA가 더 선호하는 것이 있는가(예, 스테인리스스틸보다 PVDF)?

Control of Components and Drug Product Containers and Closures

1.

시정 조치를 완료하고 나면 내부 품질 감사 보고서를 폐기해도 되는가?

2.

보관 시설에서 입고 검사를 위해 용기, 마개, 포장 자재 검체를 채취할 수 있는가?

3.

배지 충전 시험이 여러 차례 실패로 끝난 회사가 있다. TSB(tryptic soy broth)를 0.2 미크론 제균 필터로 여과한 것을 배지 충전 시험에 사용했다. 조사를 해도 뚜렷한 원인을 찾지 못했다. 오염의 출처가 어디라고 생각할 수 있는가?

4.

입고분별 원료 컨테이너 가운데 몇 개 컨테이너에서 검체를 취해 확인 시험을 실시해야 CGMP 기준에 부합하는가? 여러 컨테이너에서 검체를 취하고 혼합하여 확인 시험을 해도 되는가?

5.

의약품 원료의 멜라민 오염을 시험하는데 적합한 분석 방법은?

6.

오염 방지를 위해 동물 유래 성분의 제조에 대하여 FDA가 특별한 주의사항이나 관리를 요구하거나 권장하는가?

7.

동물 유래 성분의 병원성 인자 오염에 대하여 FDA가 가장 우려하는 부분은 무엇인가?

8.

병원성 인자 유형별 제조 오염 리스크는?

9.

입고 동물 유래 원료의 병원성 인자 오염 최소화를 위한 방법은?

10.

동물 유래 의약품 성분 제조 시설에서 병원성 인자 오염을 최소화할 수 있는 관리 대책이 있는가?

11.

소용량 유리 바이알에 충전하는 주사제에 유리 박판(유리 파편)이 형성되지 않도록 하기 위해 의약품 제조업체가 어떻게 해야 하는가?

12.

플렉서블 IV 용액 백의 취급 또는 가공과 관련하여 특히 우려되는 것이 있는가?

13.

라벨 작업 도중 IV 용액 백의 완전성 훼손 때문에 제품의 무균 상태가 상실되는 것을 방지하기 위하여 IV 의약품 제조업체가 어떻게 해야 하는가?

14.

USP 등급 API 각 배치를 USP 모노그래프 수재 분석 방법으로 시험해야 하는가?

15.

API가 지정 규격과 USP 기준에 부합하는지 확인하는 분석 시험을 누가 책임지는가?

Production and Process Controls

1.

설비 상태 표시 라벨을 배치 기록서나 다른 파일에 보관해야 하는가? 주요 설비별로 "세척 및 사용 일지"를 갖추고 이 문서를 적절하게 보관한다면, 이런 "퀵 레퍼런스" 설비 표시 라벨을 폐기해도 괜찮은가?

2.

보관 시설에서 입고 검사를 위해 용기, 마개, 포장 자재 검체를 채취할 수 있는가?

3.

배지 충전 시험이 여러 차례 실패로 끝난 회사가 있다. TSB(tryptic soy broth)를 0.2 미크론 제균 필터로 여과한 것을 배지 충전 시험에 사용했다. 조사를 해도 뚜렷한 원인을 찾지 못했다. 오염의 출처가 어디라고 생각할 수 있는가?

4.

일부 제품(예, transdermal patches)의 제조 공정은 다른 제품과 공정에 비해 공정 물품의 불량 처리 비율이 훨씬 높다. 그래도 괜찮은가?

5.

새로운 API 또는 완제 의약품을 출하 승인하고 유통하기에 앞서 공정 밸리데이션 배치 3개가 모두 적합해야 하는가?

6.

무균 공정으로 무균 의약품을 생산하는 제조업체가 ISO 14644-1과 ISO 14644-2에만 근거하여 시설의 적격성평가를 실시한다면, 이는 CGMP 관점에서 인정될 수 있는가?

7.

2004년에 FDA는 "PAT-혁신적인 의약품 개발, 제조, 품질 보증 프레임워크"를 발행하여, 공정 관리 강화를 통해 제조 활동을 현대화하도록 권장했다. PAT를 어떻게 구축할 수 있는가?

8.

PAT와 관련하여 CDER에 문의하려면 어떻게 해야 하는가?

9.

PAT와 관련하여 CBER에 문의하려면 어떻게 해야 하는가?

10.

작업조 수와 관련하여 배지 충전 시험 주기를 어떻게 정해야 하는가? 일반적으로 배지 충전 시험을 매년 라인/작업조별로 2회 반복해야 한다. 아이솔레이터에서 수행하는 공정인 경우에도 주기를 동일하게 정하는가?

11.

FDA가 외용 소독 의약품에 대해 우려하는 이유는 무엇인가?

12.

CGMP 규정 가운데 구체적으로 어떤 부분이 외용 소독제 제품 제조업체에 도움이 되는가?

13.

외용 소독제의 미생물 오염 리스크를 제조업체가 어떻게 평가하고 대처할 수 있는가?

14.

Leptospira 종이 제균 등급 필터를 통과할 수 있는가? 그렇다면 미생물 관리를 위한 지속적인 라이프사이클 리스크 관리를 위해 제조업체가 어떻게 해야 하는가?

15.

FDA는 업계 가이드 초안 문서 "분말 블렌드 및 최종 제제 - 층화 공정 제제 검체 채취 및 평가"의 철회를 발표했다. FDA가 생각하기에 이 가이드 문서에서 가장 문제가 되는 것이 무엇이었는가?

16.

분말 블렌드의 적절한 검체 채취에 대해 FDA는 왜 그렇게 신경을 쓰는가?

17.

분말 블렌드의 혼합 적절성을 확인하는 혁신적인 방법으로는 어떤 것이 있는가?

18.

최종 제제의 공정 층화 검체 채취에 대한 FDA의 권장 사항은 무엇인가?

19.

항미생물 보존제를 함유하는 공정서 수재 비무균 의약품인 경우, 총생균수 시험 결과가 처음에는 규격에 부합하지 않았으나 2주 뒤에는 시험 기준에 부합하면, 이 의약품 로트를 출하 승인하고 판매해도 되는가?

20.

비무균 의약품의 바람직하지 않은 미생물 오염 방지를 위한 절차 문서를 제약업체가 구비할 필요가 있는가? "바람직하지 않은"은  어떤 의미인가?

21.

미생물 증식을 저해하는 보존제가 함유된 의약품인 경우, 배치 출하 승인 시험과 안정성 시험 시에 보존제 시험을 실시할 필요가 있는가?

Holding and Distribution

1.

리콜이란 무엇인가?

2.

FDA가 사람 의약품의 리콜을 강제할 수 있는가?

3.

OTC 의약품도 처방 의약품과 동일한 리콜 규정의 적용을 받는가?

4.

OTC 제품 제조업체가 품질 결함을 보고해야 하는가?

5.

출하 승인 로트와 부적합 로트를 조사하여 리콜 가능성을 검토해야 하는가?

6.

자율적으로 결함 제품을 리콜하지 않으면 어떻게 되는가?

Laboratory Controls

1.

많은 분석 저울 제조업체가 "자동 교정" 기능을 탑재한 저울을 판매하고 있다. 이와 같은 자동 교정 기능이 외적 성능 점검을 대체할 수 있는가? 그럴 수 없다면 교정 일정을 어떻게 정해야 하는가?

2.

의약품 안정성 시험 방법이 안정성 표시성을 갖고 있는지 확인할 때, 의약품의 강제 분해 시험을 항상 실시해야 하는가?

3.

USP <788> LVP 주사제의 미립자 시험을 수행할 때, 배치의 규격 부합 여부를 결정하기 위해 시험 대상 물품의 평균값을 구하는 것도 허용되는가?

4.

세척 효과 평가 시에 오염 물질 잔류물 검출을 위한 방법으로 TOC를 사용해도 되는가?

5.

파라마그네틱 또는 레이저 산소 분석 장치가 의료용 가스에 존재하는 모든 오염 물질 또는 불순물을 검출할 수 있는가?

6.

2005년 5월 발행된 CPG 섹션 480.200(7132b.11) 개정안 "단위 용량 재포장 의약품의 유효 기간"에 근거하여, 단위 용량 용기에 재포장된 내용 고형제 및 액제의 유효기간을 최대 12개월까지 부여할 수 있는가?

7.

의약품 원료나 제품을 밸리데이션되지 않은 방법으로 시험할 수 있는가?

8.

사람 주사제 의약품, 생물학적 제품, 의료기기의 최종 제품 엔도톡신 시험법인 LAL 시험법의 밸리데이션에 관한 1987년 가이드라인을 철회했는가?

9.

엔도톡신 시험에 관한 정보를 어디서 구할 수 있는가?

10.

비페니실린 완제 의약품이 페니실린에 노출되었을 가능성이 있지만, 비페니실린 제품을 시험하여 페니실린 잔류물이 검출되지 않았다면, 이 제품을 시판해도 되는가?

11.

페니실린 완제 제형을 제조했던 시설을 오염 제거 처리하고 개축한 다음에 비페니실린 제품을 생산해도 되는가? 개축 시설에서는 페니실린 제품을 더 이상 생산하지 않는다.

12.

비페니실린 의약품 중의 페니실린 잔류물에 대한 허용 수준이 있는가?

13.

다회 투여용 주사제 의약품인 경우에 일회 투여 용량을 뽑아내는 행위를 하는 횟수가 유효기간 설정 시에 고려해야 할 한 가지 요소인가?

14.

별도 안정성 시험 없이 반제품 분말 블렌드와 분쇄물, 서방형 펠렛/비드, 정제 코어를 얼마나 오래 보관한 다음에 완제 의약품 제조에 사용할 수 있는가?

15.

크로마토그래피 시스템의 장치 교정 표준품으로 어떤 것을 사용할 수 있는가?

16.

시스템 적합성 시험에 어떤 것을 사용할 수 있는가?

17.

검체의 "시범 주입"은 적절한가?

Records and Reports

1.

일부 제품(예, transdermal patches)의 제조 공정은 다른 제품과 공정에 비해 공정 물품의 불량 처리 비율이 훨씬 높다. 그래도 괜찮은가?

2.

시정 조치를 완료하고 나면 내부 품질 감사 보고서를 폐기해도 되는가?

3.

의약품 제조 및 시험에 사용되는 컴퓨터화 시험 시스템에 의해 생성된 전자 기록서와 관련 크로마토그램 인쇄물에 파트 11 규정과 "지정 규칙 기준"(21 CFR 파트 211)이 어떻게 적용되는가?

4.

화학물질, 시약, 용액, 용매의 유효 기간 설정에 관한 규정(21 CFR 파트 211)을 FDA는 어떻게 해석하는가?

Returned and Salvaged Drug Products

1.

자연 재해를 입은 것과 같이 부적절한 보관 조건에 노출되었던 의약품이나 원료를 어떻게 처리해야 하는가?

2.

부적절한 보관 조건에 독성 연무나 방사선 노출도 포함되는가?

3.

의약품이나 의약품의 원료 또는 포장 자재가 방사성 물질에 오염되었는지 평가할 때 어떤 점을 검토해야 하는가?